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克羅恩病

2009-04-09 08:44:0039健康網社區

  【概述】

  克羅恩病( crohn disease, CD),又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節段性腸炎和肉芽腫性腸炎,是一種原因不明的腸道炎癥性疾病。本病和慢性非特異性潰瘍性結腸炎兩者統稱為炎癥性腸病(IBD)?肆_恩病在整個胃腸道的任何部位均可發生,但好發于末端回腸和右半結腸。以腹痛、腹瀉、腸梗阻為主要癥狀,且有發熱、營養障礙等腸外表現。病程多遷延,常有反復,不易根治。

  【流行病學】

  本病分布于世界各地,國內較歐美少見。近十余年來臨床上已較前多見。據1950 ---1982年國內文獻報道,經手術及病理證實的共523例,而1987 --1993年文獻報道625例。男女間無顯著差別。任何年齡均可發病,但青、壯年占半數以上。

  【病因和發病機制】

  病因尚未明,可能為多種致病因素的綜合作用,與免疫異常、感染和遺傳因素似較有關。

  (一)免疫患者的體液免疫和細胞免疫均有異常。半數以上血中可檢測到結腸抗體、循環免疫復合體( CIC)以及補體C2,C4的升高。利用免疫酶標法在病變組織中能發現杭原抗體復合物和補體C3。組織培養時,患者的淋巴細胞具有毒性,能殺傷正常結腸上皮細胞;切除病變的腸段,細胞毒作用亦隨之消失。白細胞移動抑制試驗亦呈異常反應,說明有細胞介導的遲發超敏現象;結核菌素試驗反應低下;二硝基氯苯(DNCB)試驗常為陰性,均支持細胞免疫功能低下。近年來還發現某些細胞因子,如II-1,2,4,6,8,10,y干擾素和a腫瘤壞死因子等與炎癥性腸病發病有關。說明CD的發病可能與免疫異常有一定關系。

  (二)感染應用特異性的DNA探針以PCR方法發現2/3CD患者組織中有副結核分枝桿菌(MP);用CD組織勻漿接種金黃地鼠,半數出現肉芽腫性炎癥,40%為MPPCR陽性;CD組織中可找到麻疹病毒包涵體;在無菌環境下,實驗動物不能誘發腸道炎癥;另外甲硝唑對CD有一定療效。所有這些均提示感染在CD的發病中可能有一定作用。

  (三)遺傳本病發病有明顯的種族差異和家族聚集性。就發病率而言,白種人高于黑人,單卵雙生高于雙卵雙生;CD患者有陽性家族史者10%一15%;研究發現本病存在某些基因缺陷。以上提示本病存在遺傳傾向。

  以前的研究證明了16號染體上的一種基因的突變與克羅恩氏病之間的關系。近期發表的一些文章確定這種基因是NOD2基因,在細菌觸發的炎癥反應中起作用。臨床上使用抗菌素治療某些克羅恩氏病。在實驗室里,在無菌環境中制備的炎癥性腸病(IBD)動物模型經常不表現為IBD。因此NOD2基因是克羅恩氏病的易患基因非常好的候選,以及與克羅恩氏病發生、免疫反應和腸細菌作用有關的一種重要共同致病因子。

  NOD2是一種富含亮氨酸的重復基因,為感知脂多糖所必須并可激活核因子κB(NF-κB)信號傳遞途徑。類固醇可抑制NF-κB以及腫瘤壞死因子和其它細胞因子的表達?肆_恩氏病病人單核細胞NF-κB激活和腫瘤壞死因子表達加速。NOD2表達局限在單核細胞,在這里作為致病細菌成分的細胞漿受體。易患結腸炎的小鼠脂多糖信號傳遞有缺陷。研?a target="_blank" class=blue>咳嗽鄙覆榱?12例來自德國和英國家庭或德國三人組(有IBD 的德國病人及他們無病的父母)的病人,以及正常對照。潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病的診斷通過臨床、放射學、內窺鏡和組織學檢查確定。將不確定結腸炎病人從研究中排除。6%克羅恩氏病病人是NOD2純合子。潰瘍性結腸炎病人沒有屬于這一類的,對照組也沒有NOD2純合子。NOD2雜合子存在于18%的克羅恩氏病、6%的潰瘍性腸炎病人,以及8%的對照。Hampe等人指出,突變少見,只有6.5%的克羅恩氏病病人是純合子。這種突變為克羅恩氏病的發生提供了高度風險。NOD2和潰瘍性腸炎之間沒有相關性,但是NF-κB活化在克羅恩氏病強于潰瘍性腸炎。

  【病理】

  克羅恩病是貫穿腸壁各層的增殖性病變,并侵犯腸系膜和局部淋巴結。病變局限于小腸(主要為末端回腸)和結腸者各占30%,二者同時累及各占40%,常為回腸和右半結腸病變。Crohn將病理變化分為急性炎癥期、潰瘍形成期、狹窄期和痰管形成期(穿孔期)。本病的病變呈節段分布,與正常腸段相互間隔,界限清晰,呈跳躍區(skip area)的特征。急性期以腸壁水腫炎變為主;慢性期腸壁增厚、僵硬,受累腸管外形呈管狀,其上端腸管擴張。粘膜面典型病變有:①潰瘍:早期淺小潰瘍,后成縱行或橫行的潰瘍,深入腸壁的縱行潰瘍即形成較為典型的裂溝,沿腸系膜側分布。腸壁可有膿腫。②卵石狀結節:由于粘膜下層水腫和細胞浸潤形成的小島突起,加上潰瘍愈合后纖維化和疤痕的收縮,使粘膜表面似卵石狀。③肉芽腫:無干酩樣變,有別于結核病。腸內肉芽腫系炎癥刺激的反應,并非克羅恩病獨有;且20%~ 30%病例并無肉芽腫形成,故不宜稱為肉芽腫性腸炎。④瘺管和膿腫:腸壁的裂溝實質上是貫穿性潰瘍,使腸管與腸管、腸管與臟器或組織(如膀耽、陰道、腸系膜或腹膜后組織等)之間發生粘連和膿腫,并形成內瘺管。如病變穿透腸壁,經腹壁或肛門周圍組織而通向體外,即形成外瘺管。

  【臨床表現】

  比較多樣,與腸內病變的部位、范圍、嚴重程度、病程長短以及有無并發癥有關。典型病例多在青年期緩慢起病,病程常在數月至數年以上;顒悠诤途徑馄陂L短不一,相互交替出現,反復發作中呈漸進性進展。少數急性起病,可有高熱、毒血癥狀和急腹癥表現,多有嚴重并發癥。偶有以肛旁周圍膿腫、痰管形成或關節痛等腸外表現為首發癥狀者。本病主要有下列表現。

  (一)腹瀉常見(70 % ~ 90 %。多數每日大便2~6次,一般無膿血或粘液;如直腸受累可有膿血及里急后重感。

  (二)腹痛常見(50%-90%)。多位于右下腹,與末端回腸病變有關。餐后腹痛與胃腸反射有關。腸粘膜下炎癥刺激痛覺感受器,使肌層收縮,腸壁被牽拉而劇痛。漿膜受累、腸周圍膿腫、腸粘連和腸梗阻、腸穿孔和急性腹膜炎以及中毒性巨結腸等均能導致腹痛。以急性闌尾克羅恩病為首發癥狀的僅占1.8% ,但克羅恩病病程中出現一般急性闌尾炎的可達14%~50%。

  (三)發熱占5%-40%;顒有阅c道炎癥及組織破壞后毒素的吸收等均能引起發熱。一般為中等度熱或低熱,常間歇出現。急性重癥病例或伴有化膿性并發癥時,多可出現高熱、寒戰等毒血癥狀。

  (四)腹塊約1 /3病例出現腹塊,以右下腹和臍周多見。腸粘連、腸壁和腸系膜增厚、腸系膜淋巴結腫大、內瘺形成以及腹內膿腫等均可引起腹塊。易與腹腔結核和腫瘤等混淆。

  (五)便血與潰瘍性結腸炎相比,便鮮血者少,一般不多。

  (六)其他表現有惡心、嘔吐、納差、乏力、稍瘦、貧血、低白蛋白血癥等營養障礙和腸道外表現以及由并發癥引起的臨床表現。

  【并發癥和腸外表現】

  40%以上病例有程度不等的腸梗阻,且可反復發生。急性腸穿孔占10%--40%。肛門區和直腸病變、瘺管、中毒性巨結腸和癌變等,國內相對少見。腸外或全身性病變有:關節痛(炎)、口疤疹性潰瘍、結節性紅斑、壞疽性膿皮病、炎癥性眼病、慢性活動性肝炎、脂肪肝、膽石病、硬化性膽管炎和膽管周圍炎、結石、血栓性靜脈炎、強直性脊椎炎、血管炎、白塞(Behcet)病、淀粉樣變性、骨質疏松和柞狀指等;年幼時患病的可有生長受阻表現。

  【實驗室檢查】

  (一)血象等檢查白細胞常增高;紅細胞及血紅蛋白降低,與失血、骨髓抑制以及鐵、葉酸和維生素B12等吸收減少有關。血細胞比容下降;血沉增快。

  (二)糞便檢查可見紅、白細胞;隱血試驗可陽性。

  (三)血生化檢查粘蛋白增加,白蛋白降低。血清鉀、鈉、、鎂等可下降。

  (四)腸吸收功能試驗因小腸病變而作廣泛腸切除或伴有吸收不良者,可作腸吸收功能試驗,以進一步了解小腸功能(詳見“吸收不良綜合征”)。

  【x線檢查】

  腸道鋇餐造影能了解末端回腸或其他小腸的病變和范圍。其表現有胃腸道的炎性病變,如裂隙狀潰瘍、卵石征、假息肉、單發或多發性狹窄、痰管形成等,病變呈節段性分布。鋇劑灌腸有助于結腸病變的診斷,氣鋇雙重造影可提高診斷率。X線腹部平片可見腸拌擴張和腸外塊影。腹部CT,檢查對確定是否有增厚且相互分隔的腸袢,而且與腹腔內膿腫進行鑒別診斷有一定價值。

  【內鏡和活組織檢查】

  內鏡檢查和粘膜活檢可見粘膜充血、水腫、潰瘍、腸腔狹窄、假息肉形成以及卵石征等不同表現。病變呈跳躍式分布。超聲內鏡檢查有助于確定病變范圍和深度,發現腹腔內腫塊或膿腫。

  【治療】

  目前尚無根治療法。支持療法和對癥治療十分重要。加強營養、糾正代謝紊亂、改善貧血和低白蛋白血癥。必要時可輸血、血漿、白蛋白、復方氨基酸,甚至要素飲食或靜脈內全營養(TPN)。Teahon經10年觀察113例克羅恩病服用要素飲食,其緩解率為85%,與腎上腺皮質激素相比,其緩解率以及1,3,5年的復發率無明顯異常。解痙、止痛、止瀉和控制繼發感染等也有助于癥狀緩解。應用阿托品等抗膽堿能藥物,應警惕誘發中毒性巨結腸可能。補充多種維生素、葉酸以及鐵、鈣等礦物質。鋅、銅和硒等元素是體內酶類和蛋白質的組合成分,具有保護細胞膜作用。

  (一)水楊酸偶磺胺吡啶( Sulfasalazine, SASP)和5-氨基水楊酸( 5-ASA)適用于慢性期和輕、中度活動期病人。SASP在結腸內由細菌分解為5-ASA與磺胺吡啶。后者能引起胃腸道癥狀和白細胞減少、皮疹和精液異常而導致不育等不良反應;而前者則是SASP的有效成分,主要是通過抑制前列腺素合成而減輕其炎癥。治療劑量為4-6g/d,分4次服用,一般3--4周見效,待病情緩解后可逐漸減量至維持量1-2g/d,維持多久說法不一,多數主張連續應用1~2年。一般認為SASP不能預防克羅恩病復發。對不能耐受SASP或過敏者可改用5-ASA。 5-ASA的劑型有多種,國內

  目前已有供應的如Pentasa(頗得斯安)2 }- 4g/d,分4次服用;奧沙拉嗪(含2分子5-ASA,由偶氮基聯結而成)等。對直腸和乙狀、降結腸病變可采用SASP或5-ASA制劑2-4g/d灌腸或栓劑0.5g/枝,1--2次/d,肛門用藥。嚴重肝、腎疾患、嬰幼兒、出血性體質以及對水楊酸制劑過敏者不宜應用SASP及5-ASA制劑。有介紹對SASP過敏者可試脫敏療法,可能使部分患者得以繼續服用SASP。方法是先停藥1 - 2周后,自250mg/d開始,每7-10天增加250mg/d,至2g/d時維持。一般認為妊娠和哺乳期可繼續用藥,但也有認為妊娠最后數周不宜使用。

  (二)腎上腺皮質激素皮質激素的作用為穩定溶酶體酶,減少毛細血管通透性,抑制化學趨向性及吞噬作用,并能影響細胞介質的免疫反應。常用于中、重癥或暴發型患者。治療劑量為潑尼松(強的松)40 -60mg/d,用藥10 -14天,有75%一90%患者癥狀緩解,以后可逐漸減量至5一15mg/d,維持2-- 3個月。對不能耐受口服者,可靜滴氫化可的松200 -400mg/d或甲基強的松龍48mg/d或ACTH 40-60u/d,14天后改口服潑尼松維持。由于皮質激素的嚴重副作用和無益于預防,因此一般主張在急性發作控制后盡快撤掉。10%一15%病人在完全停用激素后癥狀復發而需長期口服潑尼松10 -15mg/d以控制病情,也可采用隔日口服潑尼松或合用SASP或s-ASa作為維持治療。對直、乙結、降結腸病變可采用藥物保留灌腸,如氫化可的松唬珀酸鹽100mg, 0 . 5%普魯卡因100m1,加生理鹽水100m1;緩慢直腸滴人,每晚1次;也可與SASP,s-ASA或錫類散等藥物合并使用,妊娠期也可應用。用藥過程中應警惕腸穿孔、大出血、腹膜炎及膿腫形成等并發癥。

  (三)其他藥物對磺胺藥或腎上腺皮質激素治療無效者,可改用或加用其他免疫抑制劑,如硫唑嘌呤、環胞素、FK506等,也可合用免疫增強劑,如左旋咪唑、干擾素、轉移因子、卡介苗及免疫球蛋白等;此外,甲硝唑(滅滴靈)、廣譜抗生素、分離的丁細胞和單克隆抗體等也可應用,但上述各藥的療效評價不一。

  硫唑嘌呤和6MP能競爭抑制嘌呤核糖核甘酸的生物合成。硫唑嘌呤在體內代謝為6MP,對難治性克羅恩病有誘導緩解,促進瘺管閉合并減少激素用量的作用;對潰瘍也有誘導和維持緩解作用。常用劑量為每日1. 5mg/kg,如同時應用別嘌醇,劑量可減半。平均起效時間為3個月,如用藥半年未見效,可停藥。副作用有胰腺炎(3.3%),骨髓抑制(2%),過敏性肝損傷(0.3%)等。因有誘發腫瘤可能,不宜用于腫瘤高危人群,也不宜用于妊娠婦女。

  環胞素能抑制細胞因子,如III和Y干擾素等,對耐藥的克羅恩病是否有效說法不一。有報告短期口服有利于瘺管愈合。

  氨甲蝶吟(MTX)是葉酸拮抗劑,適用于難治性病變,急性CD肌肉注射25mg,每周1次,連續12周,4/5患者臨床癥狀及內鏡檢查改善。慢性患者在上述治療有效后改為口服15mg,每周1次,每月減2.5mg,至每周7. 5mg, 3/4左右患者有效,在治療劑量下對骨髓抑制不明顯。

  甲硝唑除抗菌作用外,尚有免疫調節作用,主要用于回結腸和結腸CD,常用劑量每日10---15mg/kg,因有惡心、納差、頭暈、外周神經炎等副反應,因此宜從小劑量開始,維持劑量100--200mg/d,如6個月無效可停藥。對小腸CD的療效評價不一。

  此外,有采用FK506,抗TNF-a。單抗,重組IL-10以及T淋巴細胞分離取出術等治療CD有一定療效的報告,但遠期療效有待進一步觀察。

  (四)外科手術。

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王玉芳副主任醫師 四川大學華西醫院

擅長領域:消化內科相關疾病

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